Meccanismi di controllo del peso: ruolo del tessuto adiposo e regolazione neuroendocrina della fame e della sazietà
Il peso corporeo sembra dipendere in maniera significativa da fattori genetici. A tale riguardo, è noto come il processo di adipogenesi inizi con un aumento volumetrico (ipertrofia) degli adipociti seguito da un aumento del loro numero (iperplasia). Il volume massimo di tali cellule è geneticamente determinato e, nel momento in cui diventa “critico”, scatena il rilascio di fattori paracrini che portano alla proliferazione cellulare (13).
Il tessuto adiposo è attualmente considerato un organo endocrino che riveste due funzioni principali 1) immagazzinamento di molecole altamente energetiche (trigliceridi) che, attraverso la loro idrolisi ad acidi grassi liberi (FFA), possono essere utilizzate come “substrato energetico” da tutte le cellule del nostro organismo 2) produzione di diversi fattori implicati nella regolazione dell’adipogenesi e del food-intake come la leptina, la resistina, l’insulin-like growth factor-I (IGF-I), il transforming growth factor- (TGF-) ed il tumor necrosis factor- (TNF-).
A livello clinico, la componente genetica del peso corporeo è suggerita da studi effettuati su gemelli cresciuti separatamente che hanno evidenziato una correlazione molto elevata (fino al 70%) nel loro BMI, che risultava di poco inferiore a quella presente in gemelli cresciuti nello stesso ambiente (14).
Ci sono stati considerevoli progressi in merito ad evidenze precedenti e scoperte di fattori genetici. I geni della leptina e HTR2C sono tra i più promettenti e nuove evidenze suggeriscono che DRD2, TNF, SNAP-25 e MC4R siano fattori di rischio importanti. Tra i geni di suscettibilità più importanti sembrerebbero essere annoverabili anche CNR1, MDR1, ADRA1A e INSIG2(29).
In ogni caso, anche componenti endocrine, ambientali, psicologiche, comportamentali e culturali, concorrono al mantenimento o meno del peso fisiologico e perciò anche all’eventuale incremento ponderale ed all’obesità.
Nella complessa regolazione del peso corporeo intervengono tre principali componenti neuroendocrine più una quarta componente non primariamente endocrina rappresentata dall’apparato digerente e dal fegato (13, 15).
La prima componente neuroendocrina comprende un sistema afferente costituito da segnali ormonali (insulina, leptina, colecistochinina, Ghrelina…) e biochimici (noradrenalina, acetilcolina, serotonina, dopamina…) di ricerca del cibo o di sazietà, la seconda è costituita dal sistema di “processing” delle informazioni localizzato nel sistema nervoso centrale ed in particolare nell’ipotalamo: nucleo ipotalamico ventromediale (NVM) (centro della sazietà), nucleo ventrolaterale (NVL) (centro della fame), nucleo arcuato (NA) e nucleo paraventricolare (NPV). Infine la terza componente coinvolge un sistema efferente costituito da un complesso di effettori dell’appetito/sazietà, del sistema autonomico e della termogenesi. A tale riguardo, in breve, i segnali efferenti stimolano sia il sistema simpatico attraverso i recettori 3 adrenergici e le uncoupling proteins (UCP) mitocondriali degli adipociti per liberare energia attraverso la lipolisi, la termogenesi o l’attività fisica, o stimolano il sistema parasimpatico (nervo vago) per incrementare la secrezione insulinica e favorire la liposintesi e l’accumulo energetico (13, 15). A tale riguardo, risulta interessante la recente evidenza sperimentale di un’elevata espressione di recettori 2 adrenergici unita ad una ridotta espressione di recettori 3 adrenergici nel tessuto adiposo di soggetti obesi, che potrebbe giustificare gli insoddisfacenti risultati dei trial clinici con farmaci ad attività 3 agonista in tali pazienti (15).
Sono stati identificati numerosi neuropeptidi e neurotrasmettitori che regolano le sensazioni di fame e sazietà operando il controllo della massa corporea e della distribuzione del tessuto adiposo: a tale riguardo il neuropeptide Y, la galanina, la dinorfina, le β-endorfine, il fattore di rilascio dell’ormone della crescita (GHRH), la noradrenalina, l’anandamide (ligando endogeno dei cannabinoidi) il GABA, l’agouti-related protein (AGRP), le orexine A e B, il melanin-concentrating hormone (MCH) e la Ghrelina (un secretagogo dell’ormone della crescita) stimolano la fame, mentre la serotonina, l’insulina, la neurotensina, il fattore di rilascio della corticotropina (CRF), la dopamina, la colecistochinina (CCK), la leptina, il fattore di rilascio del TSH (TRH), l’ormone stimolante la melanina (MSH), il cocaine amphetamine-regulated transcript (CART), il prolactin-releasing peptide (PrRP), il glucagone e la somatostatina inibiscono l’appetito e possono aumentare il dispendio energetico (13, 15).