Interazioni fra antipsicotici e sistemi centrali e periferici di controllo del food-intake
Tra i peptidi ad azione inibitoria sul food-intake la leptina riveste un ruolo fondamentale. Prodotto endocrino del tessuto adiposo in misura proporzionale al numero degli adipociti, tale ormone è coinvolto in misura significativa nei meccanismi di regolazione del peso corporeo. Suo ruolo primario è di “segnalare”, in maniera saturabile, le informazioni sulle riserve energetiche del tessuto adiposo al NVM e NA attraverso una classe di recettori della famiglia delle citochine esistenti in 6 differenti isoforme (Ob-Ra, b, c, d, e, f).
In particolare, a livello del NA, la leptina attiva i neuroni che producono la propiomelanocortina (POMC) e il CART, mentre inibisce quelli che secernono l’NPY ed il AGRP. A livello periferico, l’asse recettore 3 adrenergico-UCP rappresenta un target primario dell’azione della leptina che è in grado di aumentare l’espressione della UCP-1 e la termogenesi (13).
La sintesi di leptina è stimolata dall’apporto alimentare, dall’insulina, dai glucocorticoidi e dagli estrogeni, mentre è inibita dal digiuno, dalla stimolazione adrenergica e dal testosterone (14, 15).
Una riduzione dei livelli di leptina, che riflette una riduzione delle riserve energetiche, segnala al NVM e al NA la riduzione della spesa energetica e dei processi metabolici e stimola l’aumento dell’appetito, mediante la riduzione degli input inibitori sui neuroni secernenti l’NPY ed il AGRP. Nonostante il ruolo inibitorio centrale sul food-intake evidenziato a livello sperimentale, le applicazioni cliniche della leptina nella terapia dell’obesità sono risultate deludenti, dal momento che mutazioni del suo gene o dei suoi recettori sono rare in tale patologia che viene considerata una forma di leptino-resistenza. Interessanti, sebbene non conclusive correlazioni sono state recentemente evidenziate tra l’utilizzo di antipsicotici classici quali l’aloperidolo ed atipici quali la clozapina, olanzapina ed elevati livelli di leptina. Questo incremento potrebbe rappresentare un effetto diretto degli antipsicotici sui meccanismi di feed-back per tale ormone, o un effetto conseguente all’aumento dell’introito alimentare e all’incremento ponderale. In questi pazienti l’iperleptinemia potrebbe rappresentare un link importante nello sviluppo del sovrappeso/obesità e dell’insulino resistenza sia direttamente che attraverso lo stimolo al rilascio di prolattina da parte dell’ipofisi (13, 15, 16-20).
La dopamina, rilasciata da neuroni situati nel NA e nel nucleo dorso mediale, esercita un effetto inibitorio centrale sull’appetito attraverso i recettori D2. Tale rilievo sperimentale ha portato all’utilizzo di farmaci ad attività dopamino-agonista quali l’amantidina in soggetti che presentavano un incremento ponderale correlato all’utilizzo di un antipsicotico atipico quale l’olanzapina (21).
I recettori istaminergici ipotalamici esercitano una regolazione inibitoria sull’appetito; questa evidenza sperimentale, giustifica il rilievo di alterazioni del peso corporeo secondarie all’utilizzo di farmaci ad alta affinità per i recettori istaminergici (come i neurolettici tradizionali a bassa incisività o, tra gli antidepressivi, la mirtazapina). A causa della loro azione anti-istaminergica, queste molecole stimolano l’appetito; inoltre la loro azione sedativa, riducendo l’attività fisica e quindi il dispendio energetico, contribuisce all’aumento ponderale. D’altra parte l’azione antagonista sui recettori istaminergici è presente in misura diversa, oltre che nei neurolettici, anche nei nuovi antipsicotici, in particolare clozapina ed olanzapina, che, nell’ambito di questa nuova classe farmacologica, risultano associate all’incremento ponderale più significativo. A tale riguardo sono state evidenziate correlazioni significative tra incremento ponderale indotto dagli antipsicotici atipici ed affinità per i recettori istaminergici H1 (22). L’incremento ponderale associato all’olanzapina è dose-dipendente risultando di circa 12 Kg dopo un anno di terapia alla posologia di 12.5-17.5 mg/die e di circa 3 Kg a quella di 1 mg/die (23). Tale molecola, inoltre, sembra causare una danno diretto delle cellule pancreatiche, favorendo l’insulino resistenza e quindi il diabete tipo 2 (23).
Incrementi ponderali (7-11 kg) simili alla olanzapina sono stati osservati dopo terapia con clozapina alla posologia di 175-600 mg/die per 4-6 mesi (23).
Infine, entrambe queste molecole sono associate a turbe del metabolismo lipidico quali l’ipercolesterolemia e l’ipertrigliceridemia (23).
Altra molecola coinvolta nei meccanismi di regolazione del peso corporeo e del comportamento alimentare è la serotonina (24). Tale neurotrasmettitore, prodotto in maniera significativa dai nuclei del rafe dorsale, costituisce un noto fattore di sazietà e l’aumento delle sue concentrazioni a livello cerebrale produce nell’animale un’attenuazione dello stimolo alla ricerca del cibo. Evidenze sperimentali suggeriscono che i recettori 5-HT2c siano quelli maggiormente coinvolti nell’azione farmacologica della serotonina e per questo sono oggetto di numerosi studi. Osservazioni su ceppi di topi knockout per i recettori 5-HT2c hanno evidenziato una tendenza progressiva all’incremento dell’introito alimentare ed allo sviluppo di obesità (25). Nell’uomo l’azione antagonista sui recettori 5-HT2c localizzati a livello del NVM e NPV sarebbe responsabile dell’incremento ponderale conseguente all’uso di antipsicotici atipici (alta affinità recettoriale dell’olanzapina, del risperidone e dello ziprasidone e moderata della clozapina), che risulta maggiore rispetto a quella di farmaci classici quali l’aloperidolo che possiede una minima attività antagonista su questi recettori. Alterazioni del milieu degli steroidi sessuali, ed in particolare del rapporto androgeni/estrogeni correlato all’aumento dei livelli di prolattina sono chiamati in causa nella genesi dell’incremento ponderale da antipsicotici. A tale riguardo, esiste un sicuro ruolo degli steroidi sessuali, in quanto è stato evidenziato come l’iperprolattinemia compaia con frequenza maggiore e a posologie significativamente minori nelle donne rispetto agli uomini. L’incremento variabile ma generalmente significativo e dose dipendente dei livelli di prolattina associato all’utilizzo di antipsicotici tradizionali ed atipici quali il risperidone potrebbe influenzare la percentuale di grasso corporeo sia direttamente, attraverso una diminuzione della sensibilità periferica insulinica che, indirettamente, attraverso la stimolazione dei centri ipotalamici dell’appetito mediata da un alterato rapporto testosterone/estradiolo (16, 17). In aggiunta, vanno ricordate le altre morbilità associate all’iperprolattinemia correlata agli antipsicotici, quali quelle comuni ai due sessi come l’osteoporosi e quelle proprie del sesso femminile quali le alterazioni mestruali (oligo-amenorrea), la galattorrea e di quello maschile quali le alterazioni della libido e della potenza, l’eiaculazione retrograda e l’anorgasmia (26).
